21世紀經濟報道記者 魏笑 深圳報道 BioNTech聯合創始人曾表示“癌癥疫苗即將問世”，引發業界關注。
近日，Moderna的mRNA腫瘤疫苗mRNA-4157的2b期臨床已達到主要研究終點，并獲得FDA突破性療法認定。
值得注意的是，新冠疫情讓mRNA技術成為焦點，但腫瘤免疫治療才其老本行。mRNA腫瘤疫苗被譽為新一代腫瘤精準免疫治療的代表，在免疫原性、有效性、安全性及工業化生產方面具有顛覆性的優勢。
其中，新抗原疫苗是由癌細胞生長過程中的特異性突變發展而來，具有高度的腫瘤特異性，因此成為研究新寵。
目前在全球范圍內屬于新興治療領域。新合生物自成立以來一直專注于腫瘤新抗原疫苗的研究，希望攻克現有免疫療法在實體瘤治療方面的瓶頸。
香港大學李嘉誠醫學院教授金冬雁曾提醒，“癌癥疫苗”只是一種新的療法，這種療法有很大的潛力，但并不能代替其他療法。沒有什么能一蹴而就，把癌癥完全治愈。
賽道逐漸“內卷”
值得注意的是，癌癥疫苗并不能起到預防作用，而是一種免疫療法。免疫療法也在過去十年重塑了癌癥治療領域。
與近期熱門的免疫療法CAR-T相比，腫瘤疫苗有何特點？有業內人士表示，兩者的區別可比喻為“授人以魚不如授人以漁”。其中CAR-T給的是活魚，屬于被動免疫；而腫瘤疫苗教的是打漁，屬于主動免疫。
腫瘤疫苗優勢體現在，一是抗腫瘤免疫反應持久。腫瘤疫苗屬于主動性免疫治療，激發患者內源性免疫反應，可驅動長期免疫記憶。
二是安全性好。腫瘤疫苗進入機體后，激發免疫系統誘導產生針對腫瘤抗原的特異性免疫應答，不會出現細胞因子釋放綜合征等嚴重毒性反應。
從本質上來看，腫瘤疫苗是通過調動自身的免疫系統起效，因此免疫治療效果欠佳的患者有望成為最大受益者。
從機制考慮，腫瘤疫苗的應用前景也非常廣泛，其可以從當前腫瘤末線治療推向早期，也可應用于術后輔助進行防復發、防轉移；此外，與PD-1/PD-L1、CAR-T療法等免疫療法的聯用，同樣也充滿潛力。
2022年10月，CDE發布了《腫瘤治療性疫苗臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》，給行業提供了專業指導意見，也同樣反映出該賽道的“火熱”。
近年來，國內腫瘤疫苗研發呈爆發式增長。短短半年，已有多個新“玩家”陸續進入IND受理或獲批臨床階段，如立康生命、斯微生物、新合生物、嘉晨西海、啟辰生、康德賽。
值得注意的是，腫瘤細胞異質性較強，雖然個性化腫瘤疫苗可以較好地解決該問題，但其制備周期長；而公共腫瘤疫苗制備周期較短，成本可控，未來可能是個性化腫瘤疫苗制備期間很好的橋接方案。
在個性化腫瘤疫苗賽道，目前國內首款個性化mRNA腫瘤疫苗已獲得IND批準，即立康生命LK101，是個性化腫瘤精準免疫治療領域的一個重大突破。
立康生命創始人陳立介紹，mRNA-DC疫苗使用mRNA作為抗原表達載體，數十個抗原能夠串聯在同一條mRNA上，大大降低了工藝上的挑戰。此外，相較于mRNA-LNP疫苗，mRNA-DC疫苗副作用也更少，安全性更高。
在公共腫瘤疫苗賽道，新合生物的mRNA腫瘤新抗原疫苗XH101注射液的新藥臨床試驗（IND）申請獲CDE受理，這是靶向胃癌公共新抗原的治療性mRNA腫瘤疫苗，該靶點為全球首創靶點。
此外，斯微生物mRNA個性化癌癥疫苗已在澳大利亞開展I期臨床；嘉晨西海mRNA癌癥疫苗項目JCXH-211和JCXH-212分別在美國和中國進行I/II期臨床試驗。
有業內人士表示，研發速度尤為關鍵?！叭绻?，很可能跟后出的PD-1一樣‘血本無歸’?！?/p>
新抗原預測是難點
新抗原是由癌細胞生長過程中的特異性突變發展而來，具有高度的腫瘤特異性及個體特異性。因此，“新抗原”腫瘤疫苗成為研究新寵。
值得注意的是，目前mRNA腫瘤疫苗研發還處于早期階段。新技術有望助力mRNA腫瘤疫苗更安全，增強其表達效率及穩定性，提升遞送效率，從而加強藥效。
3月4日，新合生物提交的國內首款mRNA腫瘤新抗原疫苗的IND申請被受理。這款名為XH101的腫瘤疫苗靶向全球首創的胃癌公共新抗原靶點，邁出了國內mRNA腫瘤疫苗研發里程碑的重要一步。
新合生物聯合創始人王弈畢業于美國卡耐基梅隆大學，美國哈佛大學醫學院博士后，曾任哈佛大學Dana Farber癌癥研究中心副研究員。迄今為止，多次在Nature Methods、PNAS等頂尖期刊發表SCI論文，其博士期間研發的靶向激發型光動力腫瘤療法已在美國獲批專利。
值得注意的是，靶點（抗原）的篩選和預測是腫瘤新抗原疫苗的最大難點之一。
新抗原預測涉及兩個核心部分，一是關于患者的HLA親和力預測，影響到抗原肽復合物能否在腫瘤細胞表面提呈；二是對免疫原性的預測，并不是所有抗原都能激發強免疫反應。
若能收集到足夠樣本數據，通過比對大量患者的新抗原，可能發現一些共有的新抗原類型。針對這些既能覆蓋一定患者比例，又能覆蓋一定腫瘤比例的新抗原制備產品。
如何收集全面的多組學數據？王弈介紹，目前新抗原的公開數據不多，新合生物與數個科研院所及國內不同省市重點醫療機構達成合作，不斷豐富樣本采集渠道。
“目前已收集大量亞洲高頻癌種數據，并發掘多個覆蓋廣泛的公共新抗原，遠超國際已發表的公開數據?！?/p>
有了大量數據后，下一步便是如何分析預測。王弈介紹，可通過高通量樣本測序及人工智能算法預測，篩選出既可以被患者的腫瘤細胞高效提呈，又可引發機體免疫應答的優質新抗原片段。
定位于AI賦能的Biotech
高通量測序技術可快速比較腫瘤細胞和正常細胞的DNA、RNA序列，這是新抗原識別的第一步；而篩選出可用的新抗原需要AI技術的支持。
目前AI制藥領域火熱，但其實很多AI制藥公司提供的是CRO服務。以我國AI制藥龍頭晶泰科技為例，其本質上是一家CRO公司?！拔覀兏鶕蛻籼峁┑陌悬c，設計出來一個化合物，然后驗證它的安全性有效性，最后交付的就是化合物?！?/p>
而新一代AI Biotech諸如新合生物、英矽智能、冰洲石、未知君等，已定位于創新藥企。這些公司均有多個在研管線，并且擁有已進入臨床階段的管線，目標是打造First-in-class或best-in-class藥物。
以新合生物為例，其AI算法平臺可以運用到靶點發現上，尤其是T細胞的抗原發現方面，自研算法在HLA親和力預測以及免疫原性的預測上的優勢也保證了產品的有效性和安全性。
新合生物研發了有自主知識產權的腫瘤新抗原預測系，并匯集大量數據作為靶點預測的算法基礎。目前該系統已將新抗原預測準確率提升至75%以上，比國際新抗原預測聯盟TESLA準確率提高了30%。
盡管AI算法可助力預測新抗原，但還需要進行多維度的驗證。AI的應用需要“干濕結合”，算法產生的結果需要做對應的實驗驗證，然后反饋給算法做優化迭代。
值得注意的是，單一靶點會涉及免疫逃逸等問題，可采取的策略是將多個靶點串聯在一起，實現多癌種、多人群的覆蓋。
目前國外研發的很多公共性疫苗是把3、4個靶點甚至10個靶點串聯到一起，患者只要攜帶其中任何一個靶點，就可以進行接種。如何將優質的抗原更安全有效地進行串聯，這也將是新合下一步針對腫瘤疫苗的探索重點。
雖然在腫瘤異質性方面，公共腫瘤疫苗不如個性化腫瘤疫苗，但其最大的優勢是“貨架型”產品，不需要較長的制備周期，成本可控，未來公共腫瘤疫苗可能會是個性化腫瘤疫苗制備期間很好的橋接方案。
例如，可將公共腫瘤疫苗與PD-1或一些細胞因子聯用，預先激發一部分T細胞，使免疫系統對腫瘤有初步控制，為個性化疫苗奠定免疫基礎，后續再通過個性化腫瘤疫苗對腫瘤進行全面覆蓋。
2021年10月，新合生物已與信達生物達成戰略合作，就個性化新抗原疫苗與信迪利單抗聯合治療腫瘤開展了臨床研究。
